Ensayos clínicos en tiempos de pandemia
Manuel Bagues
Todos seguimos con atención e impaciencia las noticias que nos van llegando acerca de los estudios que se están realizando sobre posibles tratamientos del COVID-19. A continuación discuto brevemente dos de los problemas a los que se enfrentan. El primer problema es el reducido tamaño muestral de los estudios que se han realizado hasta la fecha, lo que complica la interpretación de los resultados. El segundo problema está relacionado con el diseño de los estudios y su adaptación en función de los resultados que se vayan observando, de forma que se concilie el objetivo de estimar con precisión el efecto del tratamiento con el de salvar el mayor número posible de vidas entre los participantes.
Para ilustrar el problema del tamaño muestral, voy a utilizar como ejemplo el estudio
publicado recientemente por el virólogo francés Didier Raoult en el que
se analiza el efecto de la hidroxicloroquina, un antiguo fármaco para
la malaria que tiene la ventaja de ser conocido y de fácil producción.
Los investigadores franceses asignaron a 16 pacientes de COVID-19 al
grupo de control y a 26 al grupo de tratamiento, quienes recibieron unos
200mg de sulfato de hidroxicloroquina tres veces al día. Mientras que a
los seis días de iniciarse el tratamiento el 70% de los pacientes del
grupo de tratamiento daba negativo en los tests, en el grupo de control
únicamente ocurrió con el 12.5%, una diferencia que es significativa al
0.1%. Los resultados de este estudio han tenido una enorme repercusión y
el presidente Donald Trump ha declarado que confía en que la
hidroxicloroquina sea el “game changer” que todos estamos esperando,
desatando entre los consumidores una fiebre por hacerse con este producto.
Como ya han discutido varios autores, el estudio francés es imperfecto en muchos aspectos (ver Dahly, Gates y Morris).
Desafortunadamente, la asignación de los pacientes no fue aleatoria.
Los pacientes del grupo de tratamiento fueron reclutados en Marsella,
mientras que el grupo de control lo forman pacientes de otras
localidades del sur de Francia. Además, los autores excluyeron del
análisis final a varios pacientes del grupo de tratamiento que, de haber
sido testados, probablemente habrían dado positivo (tres habían sido
trasladados a la UCI y uno falleció). También parece mejorable la forma
de medir el outcome, utilizando una variable dicotómica, que no explota
información más detallada acerca de la rapidez de la curación.
Pero incluso si obviamos todos estos problemas, no deberíamos
apresurarnos a concluir que la hidroxicloroquina “cura” el COVID-19.
Incluso con una diferencia tan grande como la observada entre el grupo
de tratamiento y el grupo de control en este estudio, cabe una
probabilidad no despreciable de que esta diferencia se deba a la
casualidad y no a la existencia de un efecto real del tratamiento. Es
decir, podría tratarse de un falso positivo, utilizando la jerga
estadística. Como muestro en detalle en el siguiente párrafo, si por
ejemplo pensábamos inicialmente que la hidroxicloroquina tenía un 10% de
probabilidad de duplicar la tasa de curación, después de observar los
resultados de este estudio deberíamos aumentar nuestros “priors” hasta
el 41.6%, pero estaríamos todavía lejos de tener la certeza de que será
la cura definitiva.
Para calcular de una manera aproximada la posibilidad de que los
autores hayan detectado un efecto real y no un falso positivo utilizo el
sencillo método que proponen Maniadis, Tufano y List (2014).
El método require calcular la probabilidad de obtener un efecto
significativo debido a la existencia de un efecto real y la probabilidad
de obtener un falso positivo. Para calcular la posibilidad que tenían
los investigadores franceses de detectar un resultado significativo
real, necesitamos calcular el poder estadístico del estudio (la
probabilidad de detectar el efecto, asumiendo que este existe) y hacer
algún supuesto sobre la probabilidad que asignamos a priori de que
exista el efecto. Podemos considerar, por ejemplo, un escenario
moderado, en el que pensamos que, a priori, de existir un efecto, el
tratamiento aumentaría la tasa de curación del 12.5% al 25%. Dado el
tamaño muestral del estudio, y considerando el nivel de significatividad
(alpha) del 0.1% obtenido por los autores, el poder estadístico del
estudio sería del 0.6% (utilizando el comando de stata: power twoproportions 0.125 0.25, n1(16) n2(26) alpha(0.001)).
Si somos relativamente escépticos acerca del potencial de la
hidroxicloroquina y asignamos una probabilidad previa del 10% a que el
tratamiento tiene efecto, la probabilidad de que los autores obtengan un
“auténtico” positivo sería del 10%*0.6%=0.06%. Por otro lado la
probabilidad de obtener un “falso” positivo sería igual al nivel de
significatividad que hemos fijado, en este caso un 0.1%, multiplicado
por la probabilidad que hemos asignado inicialmente a que no exista
ningún efecto, un 90%, lo que supone un 0.09% (=0.1%*90%). Dados estos
supuestos, la probabilidad de que el resultado significativo observado
por los autores refleje un efecto real sería igual P(auténtico
positivo)/( P(auténtico positivo)+P(falso
positivo))=0.06%/(0.06%+0.09%)=41.6%.
Naturamente, distintos lectores pueden tener distintas expectativas
acerca de la probabilidad de que exista un efecto, y esto afectará al
cálculo realizado, pero en general la probabilidad posterior de que que
exista un efecto a partir de un único estudio con una muestra pequeña
seguirá siendo limitada. Además, la probabilidad de que se trate de una
falso positivo podría ser aún mayor si tenemos en cuenta que este es
únicamente uno de los múltiples tratamientos que se están ensayando.
Cada ensayo adicional multiplica la probabilidad de obtener por
casualidad resultados significativos.
Todo esto no quiere decir que no debamos tener esperanzas acerca del
potencial de la hidroxicloroquina, pero sí que debemos ser cautos.
Afortunadamente, existen al menos otros 13 estudios en camino y la Organización Mundial de la Salud anunció el 20 de marzo un ensayo a gran escala randomizado
que tendrá lugar en decenas de países y en el que participarán miles de
enfermos. En este ensayo se estudiará la eficacia de cuatro
tratamientos distintos, incluyendo además de la hidroxicloroquina, un
compuesto antiviral llamado remdesivir, y dos combinaciones de drogas
utilizadas para el HIV.
A medida que estos estudios a gran escala vayan generando datos, se
planteará un nuevo problema en el diseño de los estudios. En principio,
si el único objetivo fuera estimar con precisión el efecto de un
tratamiento, lo óptimo sería dividir a los participantes en grupos de
igual tamaño hasta la conclusión del estudio. Sin embargo, a medida que
los datos vayan revelando que alguno de los tratamientos parece ser más
eficaz, para salvar las vidas de los participantes sería conveniente
aumentar el número de individuos que son asignados al tratamiento más
exitoso, aunque esto retarde la velocidad a la que se obtiene
información sobre la eficacia de cada tratamiento. Este problema ha sido
estudiado recientemente por el economista Max Kasy y coautores (aquí y aquí),
quienes proponen un algoritmo de asignación y muestran diversos
ejemplos de su aplicación. La aplicación de este tipo de algoritmos en
los nuevos ensayos clínicos podría contribuir a salvar numerosas vidas.
-https://nadaesgratis.es/admin/ensayos-clinicos-en-tiempos-de-pandemia?fbclid=IwAR2UxnUYEJUNXAIYluq-CQqy_T6zMS_O3e2fahJcntoJdmSDmzdXyQt7SmA
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